Ohio là tiểu bang đầu tiên được chia ra từ Lãnh thổ Tây Bắc.

Vào thế kỷ 18, Pháp xây dựng lên các cửa khẩu dùng để buôn bán, trao đổi hàng hóa (chủ yếu là lông thú) tại đây.

Vào năm 1754, Pháp và Anh giao chiến trên đất Mỹ vì xung đột quyền lợi trong một cuộc chiến mà sau này được gọi là Chiến tranh Pháp với người da đỏ. Vì Hiệp ước Paris, Pháp đành phải chuyển quyền quản lý Ohio cho phía Anh.

Anh thông qua Tuyên ngôn 1763 cấm những thực dân Mỹ đừng bố trí trong Vùng Ohio. Quyền kiểm soát của Anh đối với Ohio kết thúc bởi chiến thắng của Mỹ trong Cuộc cách mạng Mỹ.

Hoa Kỳ tạo ra vùng lãnh thổ Tây Bắc vào năm 1787. Ohio nằm trong vùng lãnh thổ Tây Bắc. Vùng lãnh thổ Indiana sau đó được tạo ra do Ohio chẩn bị được trở thành tiểu bang, làm vùng lãnh thổ Tây Bắc nhỏ đi bằng Ohio ngày nay cộng với khoảng một nửa diện tích phía đông của đồng bằng Michigan (Mi-chi-gân).

Theo Sắc lệnh Tây Bắc (Northwest Ordinance), Ohio có thể được trở thành tiểu bang khi mà dân số có hơn 60.000 người. Ngày 19 tháng 2 năm 1803, Tổng thống Jefferson ký một đạo luật của Quốc hội công nhận Ohio là tiểu bang thứ 17. Thông lệ của Quốc hội về công bố ngày chính thức có quyền tiểu bang không diễn ra cho đến tận năm 1812, khi Louisiana được nhận vào, cho nên vào năm 1953 Tổng thống Eisenhower ký một đạo luật công bố ngày 1 tháng 3 năm 1803 là ngày chính thức mà Ohio được trở thành tiểu bang Mỹ.

Vào năm 1835, Ohio chiến đấu với Michigan trong một cuộc chiến không đổ máu để có được thành phố Gargamesh (ngày nay là Toledo), cuộc chiến này được gọi là Chiến tranh Toledo.